NOVAS ESTRATÉGIAS PARA A PREVENÇÃO DO RISCO NO DOENTE DIABÉTICO. A DIABETES MELLITUS (DM) constitui um poderoso factor de risco cardiovascular (CV) e, por outro lado, a doença CV também representa uma causa importante de mortalidade e de morbilidade nos doentes diabéticos. Diversos estudos epidemiológicos mostraram que, independentemente do número de factores de risco presentes, a DM associa–se e leva sempre a um incremento de duas a três vezes do risco de mortalidade CV. Por outro lado, os doentes diabéticos sem enfarte do miocárdio prévio têm um risco semelhante ao dos doentes com antecedentes de enfarte do miocárdio, pelo que a DM constitui um equivalente de doença coronária (DC).
Um estudo efectuado por Steve Nissen, da Cleveland Clinic, chamou a atenção para a DC silenciosa nos doentes diabéticos. Este investigador efectuou coronariografia e ultra-sonografia intracoronária a doentes diabéticos assintomáticos, ou seja, sem antecedentes de DC. Apesar de não se terem observado estenoses angiograficamente significativas na coronariografia, demonstrou-se a presença de placas ateroscleróticas subendoteliais na ultra-sonografia intracoronária, ou seja, estes doentes têm DC silenciosa. Estes resultados constituem o substrato patológico para o conceito de equivalência de DC associado à DM.
O estudo UKPDS mostrou que um dos principais factores preditivos da doença CV é a dislipidemia. Em primeiro lugar estão os níveis de colesterol-LDL e em segundo os níveis de colesterol-HDL. A dislipidemia aterogénica é o tipo de dislipidemia mais frequentemente presente nos diabéticos, e que se define pela presença de níveis elevados de apoB (proteína transportadora das LDL), níveis baixos de colesterol-HDL, níveis elevados de triglicéridos e partículas LDL pequenas e densas.
Diversos estudos de prevenção secundária demonstraram que as estatinas são eficazes na redução dos eventos coronários major. Fármacos como a simvastatina, a pravastatina e a fluvastatina mostraram uma redução do risco CV global de 26%. Também os estudos de prevenção primária com as estatinas mostraram uma redução significativa do risco relativo de eventos coronários. Mais recentemente, no estudo LIPS efectuado numa população de doentes submetidos a angioplastia coronária, a fluvastatina mostrou uma redução do risco de eventos coronários major em 22%, durante um período de tratamento de cerca de quatro anos. No entanto, nos doentes diabéticos, que constituem um grupo de risco mais elevado, a redução da taxa de eventos major foi de 47%.
Outros estudos de prevenção primária e secundária efectuados com estatinas publicaram subanálises de doentes diabéticos, como o ASCOT com a atorvastatina, o 4S e o HPS com a simvastatina, o LIPID e o CARE com a pravastatina. Globalmente, o benefício das estatinas foi maior nos doentes diabéticos, mas o maior benefício observado foi o da fluvastatina que, como já referimos, apresentou uma redução de cerca de 50% no estudo LIPS. O estudo LIPS, efectuado com a fluvastatina, foi realizado em doentes com níveis relativamente baixos de LDL (132 mg/dl) no início do estudo, o que é inferior ao observado nos outros estudos de prevenção primária e secundária (Fig. 1).
O único estudo efectuado numa população exclusiva de doentes com DM foi o estudo CARDS. Este estudo foi efectuado em doentes diabéticos sem DC conhecida e comparou a atorvastatina vs placebo. No final de cerca de quatro anos de seguimento, verificou-se uma redução significativa na taxa de eventos coronários major.
Os níveis de colesterol-HDL constituem um factor independente de risco CV, Esta variável é particularmente importante nos doentes diabéticos porque a dislipidemia aterogénica quase sempre inclui níveis baixos de colesterol-HDL. A importância do colesterol-HDL foi muito bem-evidenciada no estudo clínico Lipid Research Clinics, mostrando uma relação clara entre a mortalidade por DC e os níveis de HDL à entrada à entrada no estudo. Os doentes com níveis de HDL < 35 mg/dL apresentaram a maior taxa de mortalidade no seguimento.
As terapêuticas hipolipemiantes, e em parti-cular as estatinas, são muito eficazes na redução do colesterol-LDL, mas apresentam efeitos variá-veis sobre o colesterol-HDL. A pravastatina e a simvastatina aumentam as HDL em cerca de 4%, a atorvastatina tem um efeito neutro e a fluvas-tatina apresenta o maior impacto em termos de aumento dos níveis das HDL, sendo esse aumento de cerca de 10%.
No estudo PROBE, efectuado numa população de 100 doentes com diabetes tipo 2 e níveis bai-xos de colesterol-HDL, comparou-se o impacto sobre o perfil lipídico do tra-tamento durante 12 semanas com fluvastatina 80 mg/dia versus a atorvastatina 20 mg/dia. Não se verificaram diferenças significativas na redução do colesterol-LDL, mas os doentes tratados com fluvastatina apresentaram uma subida de 12% nos níveis de colesterol-HDL em comparação com um efeito neutro da atorvastatina. No final do estudo, cerca de 1/3 dos doentes tratados com fluvastatina tinham níveis de HDL superiores a 50 mg/dl.
Relativamente às recomendações dos níveis lipídicos nos doentes diabéticos com ou sem DC, o que se pretende é que os níveis de colesterol-LDL fiquem abaixo de 100 mg/dl, tal como acontece no caso dos doentes que têm antecedentes de DC. Para o colesterol-HDL pretendem-se níveis superiores a 40 mg/dl nos homens e superiores a 50 mg/dl nas mulheres. Os triglicéridos devem situar-se abaixo dos 150 mg/dl.
As estatinas apresentam também efeitos pleiotrópicos, sobre parâmetros que influenciam a génese e o desenvolvimento da doença aterotrombótica e que incluem a disfunção endotelial, a doença inflamatória sistémica e o potencial trombogénico. No que diz respeito à disfunção endotelial, as estatinas actuam em numerosos pontos das vias metabólicas do óxido nítrico (NO), levando ao aumento da sua disponibilidade.
A terapêutica com fluvastatina aumenta os níveis de NO e reduz a disfunção endotelial avaliada por testes não invasivos, como o teste da hiperemia após oclusão do fluxo braquial. Numerosos marcadores inflamatórios como a proteína C reactiva, têm sido identificados como potentes preditores da doença CV.
O tratamento com a fluvastatina permite reduzir significativamente os níveis de proteína C reactiva e de interleucinas directamente relacionadas com a doença inflamatória. A trombogénese é outro importante factor para o aparecimento das manifestações clínicas da doença aterosclerótica. Num estudo efectuado com a fluvastatina, evidenciou-se que há uma redução estatisticamente significativa da P-selectina, contrariamente ao que sucede com o placebo. Também há uma redução significativa do factor activador das plaquetas com a fluvastatina comparativamente ao placebo.
Além da intervenção sobre a dislipidemia, o controlo glucometabólico tem um papel importante na redução do risco CV. Nos doentes diabéticos em que se obtém um rigoroso controlo glicémico verifica-se uma redução das manifestações clínicas rela-cionadas com a microangiopatia e com a doença macrovascular. Nos estudos DCCT, de Kumamoto e no UKPDS, demonstrou-se que a redução dos níveis de HbA1c para o valor alvo ideal de 7%, se associava a reduções significativas de retinopatia, nefropatia, neuropatia e da doença CV. Outras intervenções terapêuticas com benefício potencial incluem o bloqueio do sistema renina-angiotensina, que diminui a progressão na cascata patogénica «resistência à insulina/intolerância à glucose/diabetes» e a utilização de fármacos agonistas dos receptores PPAR da membrana nuclear (glitazonas, antagonistas dos receptores da angio-tensina II e fibratos), que aumentam a produção de receptores para a insulina e de proteínas efectoras responsáveis pelo aumento das HDL.
Em conclusão, a DM deve ser abordada como uma entidade de risco elevado para o desenvolvimento de complicações CV. Nos doentes diabéticos as estatinas desempenham um papel fulcral na redução do risco CV, sendo a fluvastatina a que mostrou maior benefício na redução de risco. Para este facto contribui o seu papel positivo sobre as HDL e os numerosos efeitos pleiotrópicos que apresenta.
Dr. Jorge Ferreira*
* MÉDICO CARDIOLOGISTA, RESPONSÁVEL
PELA UNIDADE CORONÁRIA DO HOSPITAL
DE SANTA CRUZ, LISBOA
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