Para o tratamento racional das vertigens é necessário, primeiro, definir e caracterizar uma vertigem e, segundo, identificar as causas e os mecanismos das vertigens. Tendo em atenção que as causas são muito diversas, também o tratamento específico o será. De facto, as causas podem ser otológicas (doença de Menière, nevrite vestibular ou labi-rintite, vertigens posturais benignas, paresia bilateral vestibular, infecções otológicas, traumatismos, fístula perilinfática), centrais (enxaquecas, isquemias, doenças desmielinizantes (esclerose múltipla), tumores, epilepsia, malformações da charneira), psicogénicas (em associação com perturbações do pânico, ansiedade e agorafobia), tóxicas ou iatrogénicas (vestibulopatias), idio-páticas e «fisiológicas» (e.g., altitude).
O mecanismo subjacente às vertigens posturais benignas paroxísticas é, principalmente, a litíase vestibular, nomeadamente, no canal semicircular posterior (canalitíase, cupulolitíase, «geleia» canalicular).
Assim, o tratamento farmacológico é pouco eficaz, havendo manobras específicas com bons resultados terapêuticos (valor terapêutico aparente, por ordem decrescente de eficácia: manobras de Epley > Semont > Brandt & Daroff) (Soto Varela et al., 2001; Radtke et al., 2004).
A doença de Menière estará associada a um aumento da pressão da endolinfa, a nevrite e labirintite à inflamação, a enxaqueca (enxaqueca tipo basilar, vertigem paroxística benigna da infância, vertigens associadas a outros tipos de enxaqueca) à inflamação neurogénica dos vasos meníngeos (com vasodilatação) por estimula-ção trigeminal (e libertação retrógrada de neuropeptídeos), que, por sua vez, poderá ser devida à activação de estruturas do SNC. A isquemia do ouvido interno e estruturas associadas também poderá estar em causa, embora para alguns autores esta etiologia seja quase sempre discutível. As alterações psiquiátricas podem também ser causa ou consequência das vertigens (por exemplo, ansiedade – vertigens – ansiedade).
Nestes diversos mecanismos estão implicados numerosos neurotransmissores e neuromo-duladores, que poderão ser potenciados ou antagonizados pelos fármacos antivertiginosos. Os receptores e estruturas efectoras para estas substâncias já foram descritos em estruturas relevantes na fisiopatogenia das vertigens.
Assim, existem receptores ionotrópicos e metabotrópicos para o glutamato no tronco cerebral (a estimulação do receptor NMDA provoca indirectamente a estimulação da sintetase do óxido nítrico que parece estar implicada na fisiopatogenia da doença de Menière), receptores muscarínicos, principalmente do subtipo M2, na protuberância e bolbo raquidiano, receptores GABAA e GABAB no aparelho vestibular, receptores H1 e H2, serotoninérgicos, adrenérgicos e para neuropeptídeos no tronco cerebral… Todavia, esta procura de uma via final comum ou transversal que pudesse ser alvo de um tratamento farmacológico ainda não deu os seus frutos de modo convincente, apesar dos numerosos fármacos existentes para o tratamento das vertigens (Quadro 1).
Qual é a experimentação clínica existente ou a fundamentação científica de suporte ao tratamento das vertigens?
Fizemos uma pesquisa em algumas bases de dados (www.bmj.com/pubmed, www.nice.org.uk, www.ccohta.ca, www.prescrire.org, www.eudra.int.org, the Cochrane Library (issue 4, 2004), AAN Clinical Practice Guidelines, 2004). Na Cochrane Library encontrámos para a palavra-chave «vertigo» nove revisões sistematizadas e 2166 ensaios controlados, para «vertigo treatment» nenhuma revisão sistematizada e apenas um ensaio controlado; na base da NICE (National Institute for Clinical Excellence) não encontrámos nenhum documento; na Medline (23.11.2004), para «vertigo treatment», encontrámos 4351 documentos, para «vertigo treatment and clinical trials», 595 documentos, para «vertigo and clinical trials», 650 documentos, para «vertigo and controlled clinical trials», 205 documentos, para «vertigo and randomized controlled trials», 231 documentos e para «vertigo and randomized controlled clinical trials», 25 documentos.
Ou seja, à medida que aumentamos o filtro ou a qualidade de pesquisa o número de referências vai diminuindo e se tivermos em consideração os estudos de Sackett, Straus, Richardson, Rosenberg & Haynes (2003), que referem que a precisão (proporção de todas as citações que são sólidas e relevantes) da Medline é de apenas 22%(!), este decremento torna-se dramático. Os ensaios clínicos que se devem considerar como relevantes para demonstrar eficácia devem ter em condições de Boas Práticas Clínicas:
• Caracterização correcta da doença/síndrome, incluindo severidade;
• Objectivos bem-definidos;
• Um grupo de controlos (de características idênticas ao grupo experimental);
• Aleatorização e alocação correctas e bem descritas;
• Desenho paralelo (para evitar efeito «carry-over»);
• Duração suficiente (para que o efeito obtido não pertença à história natural da doença);
• Número suficiente de doentes (calculado tendo em atenção os falsos positivos, os falsos negativos, o efeito terapêutico esperado e a taxa de erosão);
• Um marcador de doença ou síndrome válida;
• Doses usadas que reflictam a prática clínica;
• Registo correcto dos dados;
• Uma medição e análise correctas dos resultados;
• Uma análise em intenção de tratar (ITT) e final (PP) dos resultados
A discussão dos dados obtidos deve ser feita em função da relevância clínica destes e se existem diversas causas e mecanismos para a doença ou síndrome, como acontece com as vertigens, deve haver uma análise por subgrupos de doentes, o que obriga a uma amostra de doentes incluídos de muito maior dimensão, raramente atingida nos ensaios clínicos feitos nesta indicação.
Como já foi referido, a pesquisa na Medline (23.11.2004) para as palavras-chave «vertigo and randomised controlled trials» evidenciou 231 referências, que abrangeram as terapêuticas seguintes (em itálico os mais citados): beta-histina, trimetazidina, cinarizina, flunarizina, ginkgo biloba, metilprednisolona com valaciclovir, manobras de movimentação/reposicio-namento, l-sulpiride, metilprednisolona, dotarizina, piracetam (protecção contra as vertigens causadas pela minociclina), proclorperazina, dimenidrinato, gentamicina intratimpânica, vitamina B6 (protecção contra as vertigens desencadeadas pela minociclina), droperidol i.m., escopolamina transdérmica, pentoxifilina, orfana-drina, lorazepam e.v., tietilperazina, meclizina, difenidol, glicopirrolato, diuréticos, fármacos para a enxaqueca (e.g., zolmitriptano), homeopatia…
Analisemos alguns dos fármacos desta listagem
A trimetazidina é um derivado da piperazina (como a flunarizina), havendo alguns estudos que acentuam as suas propriedades antioxidantes, anti-isquémicas e citoprotectoras. Porém, estas características farmacológicas têm de se traduzir em vantagens terapêuticas. Fizemos, mais uma vez, uma pesquisa na Medline e para «trimetazidine and randomised controlled trials» encontrámos 72 documentos.
Com as palavras-chave «vertigo and trime-tazidine and randomised controlled trials» obtivemos apenas uma referência, da Revue Prescrire/Prescrire International, em 2000, que sentencia «Just a placebo», na sequência de uma avaliação que já havia sido feita em 1999, na mesma revista («in prophylaxis of angina at-tacks, and for treatment of vertigo and tinnitus, the clinical file on trimetazidine is still highly inadequate. The evidence failed to answer any significant questions»).
A maioria dos ensaios clínicos aleatorizados e controlados são nas áreas de Cardiologia e Oftalmologia, havendo um ensaio para a síndro-me cocleovestibular (Ann Oto Laryngol Chir Cerv Fac 1990; 107(suppl 1): 82-87), com metodologia frágil e sem diferença estatisticamente significativa com o placebo. Em conclusão, continua a não haver um estudo robusto que demonstre a eficácia da trimetazidina nas vertigens.
Relativamente à betahistina, que é um agonista H1 e um antagonista H3, e para a qual tem sido referido que aumenta a irrigação vestibular (Dziaziola et al., 1999), com as palavras-chave «betahistine and randomised controlled trials» encontrámos 28 documentos na Medline e para «vertigo and betahistine and randomised controlled trials» obtivemos 16 referências (versus cinarizina ou flunarizina: sete). Na Cochrane Library estão listados 95 ensaios controlados, havendo uma revisão sistematizada com nove ensaios clínicos aleatorizados e controlados (James & Burton, The Cochrane Database of Sistematic Reviews 2000; Issue 3; Clinical Evidence 2004; 11: 119-120) que conclui «there is insufficient evidence to say whether betahistine has any effect on Menière’s disease». Ou seja, mais uma vez a evidência disponível é insuficiente.
Também para a cinarizina, a flunarizina e a ginkgo biloba não existe evidência robusta da sua eficácia clínica, apesar de existirem numerosos ensaios clínicos («vertigo and randomised controlled trials»: oito, cinco e dois, respectivamente) que encontram uma eficácia marginal ou nula, ou verificam eficácia mas enfermam das fragilidades que antes citámos para a maioria dos ensaios clínicos publicados. Schlatter et al., em 1999, conclui para a ginkgo biloba «…at any of a range of doses had any beneficial effect…».
Mas, então, que fazer?
Nas vertigens posturais benignas já mencionámos as manobras de movimentação/reposicionamento, que têm eficácia na maioria dos casos.
Na doença de Menière (em: Johnson, Griffin e MacArthur, Current Therapy in Neurologic Disease, 2002), poder-se-á fazer restrição de sódio, cafeína e tabaco, administrar diuréticos (existem sete ensaios aleatorizados e controlados) como a acetazolamida ou a hidroclorotiazida (van Deelen & Huizing, 1986), supressores vestibulares como os anticolinérgicos/anti-histamínicos e as benzodiazepinas, ou fazer a administração semanal de gentamicina transtimpânica, ou realizar a labirintectomia ou a neuronectomia vestibular; uma equipa de investigadores (Sennaroglu et al., 1999) verificou alguma utilidade na dexametasona transtimpânica.
A enxaqueca deve ser tratada como é norma (monografia da «Sinapse» feita pela Sociedade Portuguesa de Cefaleias, em 2004), através de tratamentos sintomáticos (e.g., triptanos) e, sempre que se justifique, através de tratamento preventivo.
Na labirintite/nevrite vestibular pode haver justificação para a prescrição de supressores vestibulares (benzodiazepinas como o clona-zepam (0,25 mg bid – 1 mg tid) e de um corticóide com um antiviral [e.g., metilprednisolona + valaciclovir (Strupp et al., NEJM 2004)], dependendo da avaliação clínica.
As vertigens psicogénicas devem ser tratadas com psicomodificadores (por exemplo, benzodia-zepinas sedantes e outros).
Finalmente, quanto à ototoxicidade iatrogénica, feita algumas vezes por aminoglicosídeos, cisplatina, bleomicina, salicilatos, antimaláricos, furosemido e outros diuréticos de ansa, entre outros de uma lista numerosa de fármacos, deve prevalecer a prevenção. Existem alguns estudos, recentes, que sugerem que esta ototoxicidade poderá ser diminuída através da administração concomitante de antagonistas dos receptores NMDA. Ainda é necessária a confirmação destes resultados.
Prof. Doutor C. A. Fontes Ribeiro*
* Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra
O mecanismo subjacente às vertigens posturais benignas paroxísticas é, principalmente, a litíase vestibular, nomeadamente, no canal semicircular posterior (canalitíase, cupulolitíase, «geleia» canalicular).
Assim, o tratamento farmacológico é pouco eficaz, havendo manobras específicas com bons resultados terapêuticos (valor terapêutico aparente, por ordem decrescente de eficácia: manobras de Epley > Semont > Brandt & Daroff) (Soto Varela et al., 2001; Radtke et al., 2004).
A doença de Menière estará associada a um aumento da pressão da endolinfa, a nevrite e labirintite à inflamação, a enxaqueca (enxaqueca tipo basilar, vertigem paroxística benigna da infância, vertigens associadas a outros tipos de enxaqueca) à inflamação neurogénica dos vasos meníngeos (com vasodilatação) por estimula-ção trigeminal (e libertação retrógrada de neuropeptídeos), que, por sua vez, poderá ser devida à activação de estruturas do SNC. A isquemia do ouvido interno e estruturas associadas também poderá estar em causa, embora para alguns autores esta etiologia seja quase sempre discutível. As alterações psiquiátricas podem também ser causa ou consequência das vertigens (por exemplo, ansiedade – vertigens – ansiedade).
Nestes diversos mecanismos estão implicados numerosos neurotransmissores e neuromo-duladores, que poderão ser potenciados ou antagonizados pelos fármacos antivertiginosos. Os receptores e estruturas efectoras para estas substâncias já foram descritos em estruturas relevantes na fisiopatogenia das vertigens.
Assim, existem receptores ionotrópicos e metabotrópicos para o glutamato no tronco cerebral (a estimulação do receptor NMDA provoca indirectamente a estimulação da sintetase do óxido nítrico que parece estar implicada na fisiopatogenia da doença de Menière), receptores muscarínicos, principalmente do subtipo M2, na protuberância e bolbo raquidiano, receptores GABAA e GABAB no aparelho vestibular, receptores H1 e H2, serotoninérgicos, adrenérgicos e para neuropeptídeos no tronco cerebral… Todavia, esta procura de uma via final comum ou transversal que pudesse ser alvo de um tratamento farmacológico ainda não deu os seus frutos de modo convincente, apesar dos numerosos fármacos existentes para o tratamento das vertigens (Quadro 1).
Qual é a experimentação clínica existente ou a fundamentação científica de suporte ao tratamento das vertigens?
Fizemos uma pesquisa em algumas bases de dados (www.bmj.com/pubmed, www.nice.org.uk, www.ccohta.ca, www.prescrire.org, www.eudra.int.org, the Cochrane Library (issue 4, 2004), AAN Clinical Practice Guidelines, 2004). Na Cochrane Library encontrámos para a palavra-chave «vertigo» nove revisões sistematizadas e 2166 ensaios controlados, para «vertigo treatment» nenhuma revisão sistematizada e apenas um ensaio controlado; na base da NICE (National Institute for Clinical Excellence) não encontrámos nenhum documento; na Medline (23.11.2004), para «vertigo treatment», encontrámos 4351 documentos, para «vertigo treatment and clinical trials», 595 documentos, para «vertigo and clinical trials», 650 documentos, para «vertigo and controlled clinical trials», 205 documentos, para «vertigo and randomized controlled trials», 231 documentos e para «vertigo and randomized controlled clinical trials», 25 documentos.
Ou seja, à medida que aumentamos o filtro ou a qualidade de pesquisa o número de referências vai diminuindo e se tivermos em consideração os estudos de Sackett, Straus, Richardson, Rosenberg & Haynes (2003), que referem que a precisão (proporção de todas as citações que são sólidas e relevantes) da Medline é de apenas 22%(!), este decremento torna-se dramático. Os ensaios clínicos que se devem considerar como relevantes para demonstrar eficácia devem ter em condições de Boas Práticas Clínicas:
• Caracterização correcta da doença/síndrome, incluindo severidade;
• Objectivos bem-definidos;
• Um grupo de controlos (de características idênticas ao grupo experimental);
• Aleatorização e alocação correctas e bem descritas;
• Desenho paralelo (para evitar efeito «carry-over»);
• Duração suficiente (para que o efeito obtido não pertença à história natural da doença);
• Número suficiente de doentes (calculado tendo em atenção os falsos positivos, os falsos negativos, o efeito terapêutico esperado e a taxa de erosão);
• Um marcador de doença ou síndrome válida;
• Doses usadas que reflictam a prática clínica;
• Registo correcto dos dados;
• Uma medição e análise correctas dos resultados;
• Uma análise em intenção de tratar (ITT) e final (PP) dos resultados
A discussão dos dados obtidos deve ser feita em função da relevância clínica destes e se existem diversas causas e mecanismos para a doença ou síndrome, como acontece com as vertigens, deve haver uma análise por subgrupos de doentes, o que obriga a uma amostra de doentes incluídos de muito maior dimensão, raramente atingida nos ensaios clínicos feitos nesta indicação.
Como já foi referido, a pesquisa na Medline (23.11.2004) para as palavras-chave «vertigo and randomised controlled trials» evidenciou 231 referências, que abrangeram as terapêuticas seguintes (em itálico os mais citados): beta-histina, trimetazidina, cinarizina, flunarizina, ginkgo biloba, metilprednisolona com valaciclovir, manobras de movimentação/reposicio-namento, l-sulpiride, metilprednisolona, dotarizina, piracetam (protecção contra as vertigens causadas pela minociclina), proclorperazina, dimenidrinato, gentamicina intratimpânica, vitamina B6 (protecção contra as vertigens desencadeadas pela minociclina), droperidol i.m., escopolamina transdérmica, pentoxifilina, orfana-drina, lorazepam e.v., tietilperazina, meclizina, difenidol, glicopirrolato, diuréticos, fármacos para a enxaqueca (e.g., zolmitriptano), homeopatia…
Analisemos alguns dos fármacos desta listagem
A trimetazidina é um derivado da piperazina (como a flunarizina), havendo alguns estudos que acentuam as suas propriedades antioxidantes, anti-isquémicas e citoprotectoras. Porém, estas características farmacológicas têm de se traduzir em vantagens terapêuticas. Fizemos, mais uma vez, uma pesquisa na Medline e para «trimetazidine and randomised controlled trials» encontrámos 72 documentos.
Com as palavras-chave «vertigo and trime-tazidine and randomised controlled trials» obtivemos apenas uma referência, da Revue Prescrire/Prescrire International, em 2000, que sentencia «Just a placebo», na sequência de uma avaliação que já havia sido feita em 1999, na mesma revista («in prophylaxis of angina at-tacks, and for treatment of vertigo and tinnitus, the clinical file on trimetazidine is still highly inadequate. The evidence failed to answer any significant questions»).
A maioria dos ensaios clínicos aleatorizados e controlados são nas áreas de Cardiologia e Oftalmologia, havendo um ensaio para a síndro-me cocleovestibular (Ann Oto Laryngol Chir Cerv Fac 1990; 107(suppl 1): 82-87), com metodologia frágil e sem diferença estatisticamente significativa com o placebo. Em conclusão, continua a não haver um estudo robusto que demonstre a eficácia da trimetazidina nas vertigens.
Relativamente à betahistina, que é um agonista H1 e um antagonista H3, e para a qual tem sido referido que aumenta a irrigação vestibular (Dziaziola et al., 1999), com as palavras-chave «betahistine and randomised controlled trials» encontrámos 28 documentos na Medline e para «vertigo and betahistine and randomised controlled trials» obtivemos 16 referências (versus cinarizina ou flunarizina: sete). Na Cochrane Library estão listados 95 ensaios controlados, havendo uma revisão sistematizada com nove ensaios clínicos aleatorizados e controlados (James & Burton, The Cochrane Database of Sistematic Reviews 2000; Issue 3; Clinical Evidence 2004; 11: 119-120) que conclui «there is insufficient evidence to say whether betahistine has any effect on Menière’s disease». Ou seja, mais uma vez a evidência disponível é insuficiente.
Também para a cinarizina, a flunarizina e a ginkgo biloba não existe evidência robusta da sua eficácia clínica, apesar de existirem numerosos ensaios clínicos («vertigo and randomised controlled trials»: oito, cinco e dois, respectivamente) que encontram uma eficácia marginal ou nula, ou verificam eficácia mas enfermam das fragilidades que antes citámos para a maioria dos ensaios clínicos publicados. Schlatter et al., em 1999, conclui para a ginkgo biloba «…at any of a range of doses had any beneficial effect…».
Mas, então, que fazer?
Nas vertigens posturais benignas já mencionámos as manobras de movimentação/reposicionamento, que têm eficácia na maioria dos casos.
Na doença de Menière (em: Johnson, Griffin e MacArthur, Current Therapy in Neurologic Disease, 2002), poder-se-á fazer restrição de sódio, cafeína e tabaco, administrar diuréticos (existem sete ensaios aleatorizados e controlados) como a acetazolamida ou a hidroclorotiazida (van Deelen & Huizing, 1986), supressores vestibulares como os anticolinérgicos/anti-histamínicos e as benzodiazepinas, ou fazer a administração semanal de gentamicina transtimpânica, ou realizar a labirintectomia ou a neuronectomia vestibular; uma equipa de investigadores (Sennaroglu et al., 1999) verificou alguma utilidade na dexametasona transtimpânica.
A enxaqueca deve ser tratada como é norma (monografia da «Sinapse» feita pela Sociedade Portuguesa de Cefaleias, em 2004), através de tratamentos sintomáticos (e.g., triptanos) e, sempre que se justifique, através de tratamento preventivo.
Na labirintite/nevrite vestibular pode haver justificação para a prescrição de supressores vestibulares (benzodiazepinas como o clona-zepam (0,25 mg bid – 1 mg tid) e de um corticóide com um antiviral [e.g., metilprednisolona + valaciclovir (Strupp et al., NEJM 2004)], dependendo da avaliação clínica.
As vertigens psicogénicas devem ser tratadas com psicomodificadores (por exemplo, benzodia-zepinas sedantes e outros).
Finalmente, quanto à ototoxicidade iatrogénica, feita algumas vezes por aminoglicosídeos, cisplatina, bleomicina, salicilatos, antimaláricos, furosemido e outros diuréticos de ansa, entre outros de uma lista numerosa de fármacos, deve prevalecer a prevenção. Existem alguns estudos, recentes, que sugerem que esta ototoxicidade poderá ser diminuída através da administração concomitante de antagonistas dos receptores NMDA. Ainda é necessária a confirmação destes resultados.
Prof. Doutor C. A. Fontes Ribeiro*
* Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra